Familiaire Hypercholesteraemie: niet wat het lijkt

Lezer Ferdinand meldt dat hij een erg hoog cholesterolgehalte heeft. Het is zonder statine dusdanig hoog dat ik vermoed dat er sprake is van FH, Familiaire Hypercholesteraemie. Hij vraagt mij of hij nu hij paleo leeft kan stoppen met zijn statine.

Daar ga ik natuurlijk geen direct antwoord op geven, Ferdinand ;-).

FH is een lastige noot om te kraken. Oppervlakkig beschouwd is FH het ultieme bewijs dat LDL een causale rol speelt in de pathogenese van atherosclerose en coronairlijden. Tieners met FH sterven aan een hartinfarct! Hoe veel duidelijker wil je het hebben? Maar zo simpel is het niet. Er zijn te veel waarnemingen die niet stroken met deze gevolgtrekking. Ten eerste leven mensen met FH gemiddeld net zo lang als mensen zonder FH. Als ze geen hart- en vaatziekte krijgen, zijn ze verder namelijk doorgaans gezonder dan de rest van de populatie. Ze krijgen bijvoorbeeld minder vaak kanker. Ten tweede verschilt de incidentie van coronairlijden binnen deze groep enorm. De één krijgt met een totaal cholesterol van 8 mmol/l een dodelijk hartinfarct op zijn 35^ste, de ander wordt met een totaal cholesterol van 12 mmol/l met schone vaten en kerngezond 90. Er moeten dus meer factoren in het spel zijn, factoren die bij mensen met FH vaker voorkomen dan in de rest van de bevolking. En die zijn er. Ze hebben allemaal te maken met de bloedstolling. Veel mensen met FH hebben bijvoorbeeld erg hoge concentraties van de lipoproteïnefractie Lp(a). Lp(a) blokkeert de werking van tissue Plasminogen Activator (tPA), een krachtige natuurlijke stolseloplosser. Wanneer een teveel aan Lp(a) tPA verhindert om plasminogeen te activeren en een stolsel op te blazen, krijg je volkomen ongecontroleerde stolselvorming. Zo zijn er nog een paar minder fijne eigenschappen die vaker voorkomen bij mensen met FH, vooral bij degenen met de homozygote variant, waarbij je de eigenschap van beide ouders hebt meegekregen. Ter verduidelijking, lering ende vermaeck plaats ik hieronder een passage over FH uit het boek ‘De cholesterolhype’ van Dr. Malcolm Kendrick. Ik vertaalde dit boek enkele jaren geleden. Het is niet bedoeld als persoonlijk advies, maar verschaft meer inzicht in deze verwarrende conditie. Het plaatst vooral ook de risico’s in perspectief. Meestal is er namelijk niks te vrezen. Soms helaas wel. Eventueel kan ik Malcolm verzoeken om algemene vragen te beantwoorden.

Het paleoperspectief? FH is zonder twijfel een trade off. Met veel LDL in je circulatie geniet je forse bescherming tegen infectieziekten. Lange tijd bood dat een flink overlevingsvoordeel. Heb je die nare verhoogde stolling er aan vastzitten, dan ben je in het voordeel wanneer je in een omgeving zonder traumazorg flink gewond raakt. Het kan dan voor een jongeling bij verwonding net het verschil betekenen tussen doodbloeden als maagd of doorleven en je geluk mogen proberen in de schiettent der voortplanting. Wie FH heeft, zou dus exact moeten weten hoe het zit met factoren als Lp(a) en eventuele interventies daarop moeten baseren. Maar voor zover ik weet worden die factoren vaak niet eens bepaald. LDL is immers de boosdoener. Waarom? Omdat we dat weten, dombo ;-).

Het woord is aan Dr. Kendrick.

Familiaire hypercholesteremie

Genoeg gepraat over mannen en coronaire hartziekte en de eindeloze tegenstrijdigheden in de cholesterolhypothese. Tijd om onze aandacht te richten op een groep mensen die extreem hoge concentraties LDL in hun bloed hebben en die soms al op vijfjarige leeftijd overlijden aan hart- en vaatziekten. Juist, ik bedoel mensen met familiaire hypercholesteremie (FH).

De meeste artsen die ik ken vinden het bewijs dat FH vertegenwoordigt bijzonder krachtig en volledig overtuigend. Het is een feit van het aha-type: ‘Een verhoogd cholesterolgehalte moet de oorzaak zijn van hart- en vaatziekten, want mensen met FH overlijden heel jong aan hart- en vaatziekten en het enige probleem dat ze hebben is een hoog LDL-gehalte. Aha!’

U ook van harte aha gewenst.

Ik beschouw FH wel eens als het ‘Lourdes’ van de cholesterolgelovige. ‘Twijfelt u zo nu en dan ook aan de Waarheid? Heeft u soms ook het idee dat de Cholesterolhypothese op instorten staat en dat nergens redding is? Kom dan naar het Land van de Familiaire Hypercholesteremie.’

‘Hier ziet u kinderen (met ernstige FH), die op hun vijfde sterven aan een hartinfarct. Hier kunnen mannen en vrouwen (met FH) een 9686 maal verhoogd risico hebben om te overlijden aan een hartkwaal. In het Land van de Familaire Hypercholesteremie zijn mannen zelden ouder dan veertig als ze plotseling omvallen en sterven.’ Ach natuurlijk, wat was ik stom. Sorry. Vergeef me mijn afvalligheid. Hoe kon ik ooit hebben getwijfeld aan de cholesterolhypothese. Hij is waar! Hij is waar!

Hier ter illustratie wat cijfers van de Simon Broom Register Group, in Engeland opgericht om mensen met FH te bestuderen en te begeleiden (vergelijkbaar met de Stichting Bloedlink in Nederland, maar dan veel groter en machtiger):

De groep werd gedurende 2234 persoonjaren gevolgd van 1980 tot 1990… De extra sterfte aan coronaire hartziekte was het hoogst in de leeftijdsgroep 20-39 jaar (gestandaardiseerde mortaliteitsratio 9686).

Een 9686 maal verhoogd risico om te sterven aan coronaire hartziekte. Die kun je in je zak steken. Beste Dr Kendrick, je bent een fijne vent, maar nu moet je toegeven, wegwezen, capituleren, je mond houden, je gaan zitten schamen, op een onbewoond eiland gaan zitten, stof eten, inpakken, ten onder gaan, nederig zwaaien en vurig hopen dat je niet terecht wordt gelyncht.

Ehh… dat lag niet geheel in mijn bedoeling. Want zoals altijd in de rare, vertekende wereld van de cholesterolhypothese zijn de feiten niet wat ze lijken – zelfs niet als ze waar zijn.

Hier is bijvoorbeeld een later rapport van dezelfde Simon Broome studie:

…de studie toont dat hoewel de sterfte aan coronaire hartziekte bij FH is verhoogd, de sterfte aan kanker bijna is gehalveerd, zodat de totale sterfte niet hoger is dan onder de algemene bevolking van Engeland en Wales.

Met andere woorden, FH is een dodelijke killerziekte, maar hij brengt je niet om het leven. Misschien is een bijna 10.000 procent verhoogd risico om te overlijden aan coronaire hartziekte wel niet helemaal wat u denkt dat het is. Neem van mij aan, het is nooit zoals het lijkt.

Tijd om een aardig statistisch spelletje te onthullen dat onderzoekers op het gebied van hart- en vaatziekten graag spelen. Het heet ‘Data Inflatie – de Wraak’. Overigens, zoals u later zult zien hebben de statine-onderzoekers dit spel nog aanzienlijk uitgebouwd en verfijnd.

Om een voorbeeld te geven van hoe je onschuldige statistieken om kunt toveren in massavernietigingswapens, stel ik een simpele vraag. Wat is de kans om de hoofdprijs in de loterij te winnen? Ongeveer 1 op 15 miljoen per week. Als ik in staat zou zijn uw kans te vergroten van 1 op 15 miljoen tot maar liefst 1,5 op 15 miljoen, zou ik kunnen beweren dat ik uw kans om te winnen met 50 procent heb vergroot. Die vijftig procent vertegenwoordigt echter de relatieve verhoging van uw kansen. De absolute kansverhoging bedraagt 0,5 op 15.000.000. Ofwel 1 op 30.000.000. In procenten uitgedrukt: 0,000003.

Stel dat ik probeerde mijn loterijkansverhogende dienst aan u te verkopen, welk getal zou ik dan waarschijnlijk gebruiken om u over te halen? Ik zie de advertentie al voor me: ‘Wilt u MILJONAIR worden? Ja? De wereldvermaarde loterij-expert en met een Nobelprijs beloonde wiskundige Dr Kendrick kan uw kans om de jackpot te winnen verhogen met 50 procent. Jawel, met VIJFTIG PROCENT! U KUNT straks de WINNAAR zijn! Het enige wat u hoeft te doen is 20 euro te versturen in een gefrankeerde envelop en u krijgt uw advies! Dit is geen VALSE TRUC, dit advies werkt gegarandeerd.’

Daarentegen zou ik wel uitkijken om mijn diensten als volgt aan te bieden: ‘De wanhopige, eenzame en nogal slecht bij kas zittende Dr Kendrick kan uw miserabel kleine kans om de loterij te winnen met een magere, nauwelijks meetbare 0,00003 procent verhogen. Ja, zielig hè? Maar mocht u zin hebben om 20 euro te verspillen, zend dan een gefrankeerde…’

U zult moeten toegeven dat 50 procent indrukwekkender klinkt dan 0,000003 procent. Echter, beide cijfers kloppen. Ach ja, de waarheid. Glad als een aal, nietwaar?

Terug naar de studie van Simon Broome. In de gehele onderzochte populatie gingen slechts 24 mensen dood, van wie 15 aan hart- en vaatziekten. Hoeveel mensen stierven er aan hartziekten in de groep van 20-39 jaar? Zes, uit het blote hoofd. Daaruit berekenden ze die 9686 procent risicoverhoging. Klabang! Is statistiek geen gein? Nee, ik ga het niet voorrekenen, ik schets dit plaatje met groffe halen.

Dus FH geeft een gigantische verhoging van het risico op hart- en vaatziekten, maar de cijfers zijn, zacht uitgedrukt, niet helemaal wat ze lijken. Een andere verklaring voor de overschatting van de prevalentie van hart- en vaatziekten onder mensen met FH, is dat de mensen met FH die werden bestudeerd al hart- en vaatziekten hadden.

Het risico op vroegtijdig overlijden en voortijdige hart- en vaatziekten bij mensen met familiaire hypercholesteraemie is mogelijk overschat omdat eerdere studies uitsluitend keken naar patiënten en families die medische hulp zochten. Sijbrands et al traceerden alle leden van een Nederlandse familiestamboom van 1800 tot 1989 en berekenden hun risico op overlijden. Ze concludeerden dat veel onbehandelde patiënten een normale levensduur hadden.

Wat gebeurde er met de mensen met FH die niet aan hart- vaatziekten overleden? Doordat ze geen hartziekten ontwikkelden, wisten ze eenvoudig niet dat ze FH hadden. Dus de overgrote meerderheid leefde gewoon zijn leven, ongediagnosticeerd. Hoeveel van zulke mensen er zijn? Moeilijk te zeggen, ze zijn immers niet opgespoord…

Maar gelukkig – althans voor mij – zijn gezonde FH’ers niet altijd ‘ongediagnosticeerd’. In Zuid-Afrika werd een onderzoek gedaan naar de erfelijkheid van FH. De onderzoekers ontdekten dat verschillende leden van dezelfde familie het betreffende gen konden dragen, met volstrekt verschillende gevolgen:

Eén persoon was op 84-jarige leeftijd vrij van hart- en vaatziekten, hoewel hij drager was van de FH Afrikaner-1 mutatie. Zijn zoon daarentegen, die dezelfde mutatie erfde, ontwikkelde coronaire hartziekte voor zijn vijftigste en moest een bypass-operatie ondergaan.

Veroorzaakte de FH de voortijdige coronaire hartziekte bij de zoon? Zo ja, waarom veroorzaakte de FH dan geen coronaire hartziekte bij de vader? Zelfde genetische mutatie, zelfde cholesterolgehalte, volstrekt verschillende uitkomst.

Op het gevaar af ouwe koeien uit de sloot te halen, wil ik nogmaals iets onderstrepen. Als de zoon het enige familielid was geweest dat door artsen was gezien, zou zijn geval zijn neergezet als alweer een bewijs voor de dodelijkheid van FH. De kerngezonde bejaarde vader zou onopgemerkt zijn gebleven. Het FH-onderzoek beschikt over een paar effectieve terugslagkleppen. Alleen waarnemingen die de hypothese bevestigen, worden doorlaten.

Geloof ik, met dit in het achterhoofd, dat FH hart- en vaatziekten kan veroorzaken? Beslist. Maar ik denk dat de afwijking lang niet zo gevaarlijk is als de meeste mensen aannemen. Tenslotte worden mensen met FH ook gewoon tachtig, negentig en zelfs 103 in de Simon Broome studie. Misschien was die arme man 104 geworden als hij niet had geleden aan de dodelijke killerziekte FH.

Alvorens ik ga bespreken hoe FH hart- en vaatziekten zou kunnen veroorzaken, wil ik even afrekenen met één ding. Namelijk met het gegeven dat mensen met homozygote FH, mensen die het ‘foutieve’ gen van beide ouders erven, extreem vroeg sterven aan hart- en vaatziekten. Dit is correct, maar compleet irrelevant voor een zinnige discussie.

Enkele jaren geleden werkte ik op de afdeling spoedeisende hulp van een ziekenhuis toen een langdurig psychiatrisch patiënt werd binnengebracht. Hij was bewusteloos en op sterven na dood. Zijn natriumgehalte was 100 – wat u waarschijnlijk weinig zegt – maar wij vonden het zo laag dat we het Guiness Book of Records wilden mailen. Niet veel later kwam ik nog lagere waarden tegen, dus daar gingen mijn fifteen minutes of fame. Wat was er met deze patiënt gebeurd? Hij was erg overstuur geraakt door de dood van een vriend en was water gaan drinken. Liters water. Dit verdunde zijn bloed dusdanig, dat hij hersenoedeem ontwikkelde, een levensgevaarlijke complicatie.

Onlangs merkte ik dat ook marathonlopers in toenemende mate aan dit gevaar bloot staan. Ze drinken ‘uit voorzorg’ veel te veel water en overlijden. Dit stond in het New England Journal of Medicine:

Hyponatremie (laag natriumgehalte in het bloed) is onder marathonlopers een belangrijke oorzaak van wedstrijdgerelateerd overlijden en levensbedreigende ziekte geworden.

Alstublieft. Als je goed zoekt, kun je bewijs vinden dat water een levensgevaarlijke substantie is. Nou en? Kan ik u vervolgens wijsmaken dat water, dat genuttigd in extreme hoeveelheden dodelijk is, riskant is? Ik kan het proberen, maar ik denk niet dat ik ver kom.

Wellicht herinnert u zich dat ik eerder het Smith-Lemli-Opitz Syndroom (SLOS) noemde. Deze aandoening kenmerkt zich door extreem lage cholesterolspiegels en heeft catastrofale effecten: miskraam, dodelijk multi-orgaanfalen, blindheid, congenitale hartafwijkingen en ander naars. Dit syndroom is vele malen dodelijker dan FH.

Kan ik het extreme voorbeeld SLOS gebruiken om te bewijzen dat matig lage cholesterolspiegels ook dodelijk zijn? Nee, dat kan ik niet doen en dat zal ik niet doen. Als ik dat wel deed, zou ik exact hetzelfde doen als de mensen die beweren dat een extreem LDL-gehalte van 15 mmol/l bij iemand met vroegtijdige coronaire hartziekte bewijst dat ook matig verhoogde cholesterolspiegels hartziekten veroorzaken.

Wanneer we zulke extremen bereiken, hebben we het over een volstrekt andere fysiologische staat. Ik kan geen stof bedenken die niet dodelijk is als hij vijf keer de ‘normale’ concentratie in het bloed bereikt. De meeste zaken, zoals natrium of kalium, helpen je naar de andere wereld als hun concentratie een procent of 20 hoger of lager dan normaal is.

In dit licht bezien is LDL zelfs een erg onschuldige substantie. Je kunt er vijf keer zoveel als normaal van in je bloed hebben en je kunt niettemin 20, 30, zelfs 50 jaar worden. Maar hoe zit het met de meer gematigde vormen van FH – heterozygote FH – waarbij de LDL-spiegels ongeveer twee keer zo hoog als normaal zijn? Dit verhoogt nog steeds het risico op hart- en vaatziekten, maar met hoeveel weet ik niet en ik twijfel er aan of er iemand is die het weet. Maar hoewel FH het risico verhoogt, denk ik dat er geen actieve rol is weggelegd voor LDL.

Tijd om het gordijn opzij te trekken en compleet ander onderzoek naar het ontstaan van hart- en vaatziekten te onthullen. Onderzoek dat kan verklaren hoe FH het risico te overlijden aan hartproblemen verhoogt – en dan niet als gevolg van een verhoogd LDL-gehalte. Tot nog toe heb ik het voor me uitgeschoven, maar nu kan ik niet meer omheen. Ik vermoed dat u me anders niet meer gelooft. Misschien gelooft u me überhaupt niet. Maar ik hoop van wel.

Laat ons binnengaan in de wereld van onderzoekers die denken dat coronaire hartziekte in de kern een reactie op verwonding is. De ‘reactie op verwonding’-hypothese luidt ongeveer als volgt:

• Een factor (of aannemelijker, meerdere factoren die samenwerken) beschadigt/beschadigen het endotheel (het één cel dikke laagje weefsel waarmee de slagaderwand is bekleed).
• Dit leidt tot de vorming van een bloedstolseltje, een korstje zo u wilt, over het beschadigde gebied.
• Endotheel groeit over het korstje, waardoor de schade wordt ‘gerepareerd’.
• Opgeborgen onder het nieuwe laagje endotheel is het bloedstolseltje letterlijk in de slagaderwand verdwenen, waarna het volledig wordt afgebroken en opgeruimd door witte bloedlichaampjes.

Dit is de gezonde reactie op verwonding, dat wil zeggen, als je een verwonding van het endotheel gezond kunt noemen. Als het endotheel echter door wat voor oorzaak ook telkens opnieuw beschadigd wordt, vormen zich telkens meer stolseltjes over het beschadigde gebied en meer en meer van die stolseltjes verdwijnen in de slagaderwand (nadat er een laagje endotheelcellen overheen is gegroeid). Op een gegeven moment houdt dit genezingsproces het niet meer bij. Er ontstaat een permanente beschadiging. Er ontstaat een plaque, die groeit en groeit. In veel gevallen vormt zich een ‘fibreuze korst’ op de plaque. Als daar een scheurtje in komt, vormt zich een groot bloedstolsel dat de slagader volledig afsluit. Hartinfarct-tijd.

Dit is ongeveer wat de Oostenrijkse patholoog Carl Freiherr von Rokitansky zei. En hij zei het meer dan 150 jaar geleden. U bent waarschijnlijk verbaasd dat dit een verre van nieuwe theorie is. Hij is tenminste zou oud als de cholesterolhypothese en waarschijnlijk een paar jaar ouder. Rokitansky was een compaan van Rudolf Virchow, ook een man die naar mijn mening op het juiste spoor zat. Ik vind het antieke ‘Rokitansky-model’ van coronaire hartziekte overweldigend sterk. Coronaire hartziekte, of om precies te zijn, de ‘vorming van atherosclerotische plaques’, is in eerste instantie een reactie op verwonding/beschadiging. En het bestaat uit twee elementaire processen. Eerst beschadiging van het endotheel, dan de vorming van een bloedstolsel.

Zoals u zich misschien herinnert is dit exact de koers die Pfizer bijna 15 jaar geleden wilde gaan varen, net voor de statines met hun miljardenpotentie de aandacht afleidden. Het is ook het pad dat patholoog Kilmer McCully was ingeslagen, alvorens hij werd gedwongen zijn betrekkingen aan Harvard Medical School en het Massachusetts General Hospital er aan te geven.

Het is ook de onderzoeksrichting die Linus Pauling de laatste 20 jaar van zijn leven volgde. Pauling is de enige persoon die ooit twee Nobelprijzen won. Dat maakt hem in mijn optiek tamelijk slim. In zijn latere jaren daalde zijn status in de wetenschappelijke wereld, omdat hij zich meer en meer concentreerde op vitamine C. Hij claimde dat ascorbinezuur zo’n beetje alles kan genezen. Ik geloof dat niet, maar voor wat betreft de relatie tussen vitamine C en coronaire hartziekte zat Pauling wel degelijk op een machtig interessant spoor. Pauling ging op een bepaald moment samenwerken met een zekere Dr Matthias Rath. Ik vind de inzichten van Dr Rath op het gebied van coronaire hartziekte briljant. Ondanks de reputatie die hij verwierf met zijn extreme en onpopulaire visie op antiretrovirale medicijnen (die hem op sancties kwamen te staan van de AIDS-lobby, de Zuid-Afrikaanse regering en de farmaceutische industrie), wil ik Dr Rath en zijn onderzoeken aanhalen. Een van Dr Rath’s theorieën die Pauling geestdriftig maakten, luidde als volgt. Mensen zijn één van de weinige diersoorten die niet in staat zijn hun eigen vitamine C aan te maken. We delen die exclusieve eigenschap met cavia’s, een fruit-etende vleermuis en de meeste andere apen. Dat betekent dat we alleen voldoende vitamine C binnen kunnen krijgen via de voeding. ‘Voldoende’ vitamine C is mogelijk heel wat – als is het waarschijnlijk niet zo veel als de twee gram per dag die Pauling adviseerde. Hoewel hij wel bijna 100 werd. (Misschien had hij de ApoA-1 Paulingo mutatie.)

Eén van de eerste dingen die gebeuren als we niet voldoende vitamine C binnen krijgen, is dat de bloedvaten gaan lekken omdat de ondersteunende collageenstructuur degradeert. Bloedend tandvlees is vaak het eerste symptoom van scheurbuik. Onbehandeld sterft de patiënt aan interne bloedingen.

Vrij algemeen wordt aangenomen dat onze voorvaderen tijdens de ijstijd werden geconfronteerd met een ernstig tekort aan vitamine C, waardoor velen ten onder gingen aan scheurbuik. Enkelen beschikten echter over een genetische truc. Zij maakten lipoproteïne (a) of Lp(a), een lipoproteïne die ik eerder al kort heb genoemd.

Lp(a) is LDL met een extra eiwit aan zijn jasje en dat eiwit heet apolipoproteïne (a). Dit extra eiwit heeft een aantal interessante eigenschappen. In de eerste plaats heeft het affiniteit met beschadigde delen van het endotheel. Ten tweede hecht het zich krachtig aan deze ‘wondjes’ en helpt vervolgens met het vormen van een sterk, moeilijk te verwijderen bloedstolsel (lees: ‘korst’).

Ten derde, en dat is misschien wel het belangrijkste, lijkt apolipoproteïne (a) als twee druppels water op een enzym met de naam plasminogeen. Iedere eerstejaars geneeskunde kent dit enzym, want het wordt ingebouwd in bloedstolsels, zodra die zich vormen. Als plasminogeen wordt geactiveerd, verandert het in plasmine en dat is vergelijkbaar met een staafje dynamiet. Het splijt het stolsel in stukjes. Zonder plasminogeen zouden alle bloedstolsels waarschijnlijk voor altijd blijven zitten – geen goed idee als zo’n stolsel een slagader afsluit.

Plasminogeen wordt op zijn beurt geactiveerd door een enzym dat internationaal wordt aangeduid als plasminogen activator of tissue plasminogen activator, kortweg tPA. Als u een hartinfarct doormaakt, is de kans groot dat u een injectie met tPA krijgt. Dit stimuleert het plasminogeen om het stolsel dat vermoedelijk een kransslagader blokkeert, op te blazen; tPA wordt daarom ook wel een stolseloplosser genoemd en in het Engels een clot buster.

Bent u daar nog? Fijn. Want het belangrijke punt hier is dat Lp(a), dat tevens wordt ingebouwd in een bloedstolsel, de werking van tPA blokkeert, waardoor het een stuk moeilijker wordt het stolsel te splijten. Dit is natuurlijk een goede zaak als je een holbewoner van 18 in de ijstijd bent, wiens slagaderen als gevolg vitamine C-gebrek dreigen te gaan lekken. We hadden waarschijnlijk robuuste ‘pluggen’ nodig om overdreven bloedverlies tegen te gaan en we hadden geen behoefte aan plasminogeen dat stolsels opblaast. Wij zijn nazaten van deze Lp(a)-makers, die toen immers overleefden, maar niemand kampt vandaag de dag nog met een echt tekort aan vitamine C. Dat betekent dat een hoog Lp(a)-gehalte waarschijnlijk helpt bij de vorming van grote, moeilijk te splijten stolsels in onze slagaders. Een hoog Lp(a)-gehalte zou dus heel goed een fikse risicofactor voor de vorming van atherosclerotische plaques kunnen zijn, nietwaar?

Natúúrlijk is het een risicofactor. Om een voorbeeld te noemen, een Spaanse studie liet zien dat mensen met twee genen voor Lp(a)-expressie en hoge Lp(a)-spiegels een 650 procent groter risico op coronaire hartziekte hebben. En Lp(a) komt steeds meer bovendrijven als belangrijke risicofactor onder geëmigreerde Indiërs, de groep met de lage LDL-spiegels en de enorme prevalentie van hart- en vaatziekten.

Ik voeg nog een voorbeeld toe uit het Journal of Lipid Research. Een nogal lang citaat, maar ik vind het fascinerend.

Een bijzonder hoge incidentie van coronaire hartziekte (CHD) wordt waargenomen onder Indiërs die naar de Verendigde Staten emigereren, maar ook onder Indiërs die op het Indische subcontinent blijven. De sterfte aan CHD onder Indiërs in Singapore is vier keer hoger dan die onder Chinezen in Singapore en 20 keer hoger dan die onder zwarten uit Zuid-Afrika. Bovendien ontwikkelen Indiërs hun CHD voortijdig en heeft de ziekte een ernstiger verloop dan in Europeanen…

            Traditionele risicofactoren voor CHD, zoals overgewicht, insuline-afhankelijke diabetes mellitus, roken, hypertensie en verhoogde LDL-spiegels, kunnen de geobserveerde oversterfte aan CHD in Indiërs niet [mijn nadruk] verklaren… [Echter, zo wordt verderop in het artikel gesteld…] Dit onderzoek suggereert dat verhoogde Lp(a)-spiegels Indiërs genetisch predisponeren voor het ontwikkelen van coronaire hartziekte.

Vergeet dat van die genetische predispositie en concentreer u even volledig op Lp(a). Is het mogelijk dat mensen met FH niet alleen hoge LDL-spiegels hebben, maar ook hoge Lp(a)-spiegels? We hebben het tenslotte over hetzelfde molecule. Gut, wat aardig dat u dat vraagt, want dat is onderzocht in Zuid-Afrika, waar de onderzoekers vaststelden…

Er is nauwelijks twijfel dat de LDL-R-mutaties die FH en verhoogde LDL-spiegels tot gevolg hebben, ook gepaard gaan met hyperlipoproteïnemie (a).

Ik kan me goed voorstellen dat het allemaal wat theoretisch lijkt. Kom nou, er is toch goed gekeken naar die atherosclerotische plaques? Ze hebben er LDL in gevonden, geen Lp(a). Eind van de je tegen-hypothese. Inderdaad, oppervlakkig gesproken is het waar dat in plaques LDL gevonden wordt, met het indentificatie-eiwit apolipoproteïne B-100. Maar onthoud dat Lp(a) niets anders is dan een vorm van LDL. Ook Lp(a) heeft B-100 aan zijn jasje hangen. Hoe weet je of je inderdaad LDL observeert in een plaque en niet Lp(a)? Kijken natuurlijk. Kijk of je apolipoproteïne (a) kunt vinden in plaques. Als je het vindt, kan het alleen afkomstig zijn van Lp(a), niet van gewoon LDL.

Dr Rath besloot samen met andere onderzoekers te zoeken naar apolipoproteïne (a) in door atherosclerotische plaques aangetaste slagaders en ze publiceerden hun bevindingen in het European Heart Journal. Raad eens wat ze vonden? Precies. Een hoge concentratie apolipoprotëne (a) in plaques.

En Rath is niet de enige die apolipoproteïne (a) terugvond in plaques. Een studie die in 1989 werd gepubliceerd in Nature vond exact hetzelfde. In de woorden van de onderzoekers (die ik daarna zal uitleggen):

Wij rapporteren hier dat apolipoproteïne(a) interfereert met de endotheelcel-geïnduceerde fibrinolyse, door de plasminogeenbinding en dus de plasmine-productie te remmen. Verder demonstreren we de opstapeling van lipoproteïne (a) in atherosclerotische laesies. Deze waarnemingen suggeren een verband tussen verminderde cel-geïnduceerde fibrinolyse en progressieve atherosclerose.

Ofwel, ook dit team vond apolipoproteïne(a) in atherosclerotische plaques. De onderzoekers bevestigden ook dat apolipoproteïne(a) zowel de binding en activiteit van plasminogeen in een bloedstolsel remt.

Dit is fascinerend onderzoek, maar het is ook onderzoek dat door de powers that be fronsend wordt bekeken. ‘We weten reeds wat de oorzaak is van coronaire hartziekte jongeman, dus wat precies denkt u in het onderzoek dat u voorstelt te gaan aantonen? Budget-aanvraag geweigerd. En trouwens, puur uit belangstelling, heeft u het hier nog naar de zin?’

Ik hoop dat u inmiddels in de gaten heeft dat die Matthias Rath geen domme jongen is. Hij ontwikkelde een compleet nieuwe hypothese betreffende coronaire hartziekte. Een hypothese die met veel van de bekende feiten overeenstemt en die heel wat logischer is dan de LDL-hypothese. Het is niet moeilijk te begrijpen waarom Pauling dacht dat Rath op het juiste spoor zat. Zelf denk ik dat Rath slechts één stukje van de legpuzzel in handen heeft, maar het is wel een heel belangrijk stukje.

Het is echter niet mijn bedoeling om diep in te gaan op Matthias Raths hypothese. Ik wilde laten zien dat het verhoogde risico van mensen met FH niet per se een gevolg hoeft te zijn van hun verhoogde LDL-gehalte. FH kan ook op andere manieren coronaire hartziekte veroorzaken. En dit is geen kwestie van in het wilde weg associëren, het wordt bevestigd door degelijk onderzoek.

Wie er induikt, merkt al snel dat FH samengaat met een lange lijst andere afwijkingen, vooral van de bloedstolling. Een paar snelle quotes uit respectievelijk Atherosclerosis en het British Haematology Journal:

De resultaten suggereren dat de hypercoaguabiliteit een rol speelt in de pathogenese van coronaire hartziekte bij patiënten met familiaire hypercholesteremie.

Plasma-fibrinogeen [een stollingsfactor] was verhoogd in FH…

Ofwel: het is volstrekt niet uitgesloten dat FH het risico op hart- en vaatziekten vergroot doordat het de vorming van bloedstolsels bevordert en niet doordat de lijders een hoog LDL-gehalte hebben.

Toch vind ik het sterkste argument tegen het idee dat FH hart- en vaatziekten veroorzaakt nog altijd de waarneming dat de meeste mensen die overlijden aan hart- en vaatziekten geen verhoogd LDL-gehalte hebben. En de meeste mensen met een verhoogd LDL-gehalte – zelfs de meeste mensen met FH – gaan niet dood aan hart- en vaatziekten. Het is volgens mij niet meer dan redelijk om te vragen hoe een verhoogd LDL-gehalte hart- en vaatziekten kan veroorzaken als… het als factor vaak afwezig is. En hoe kan het aanwezig zijn en geen hart- en vaatziekten veroorzaken? Inderdaad, dat kan niet.