Roger Unger, Maelan Fontes, diabetes en ons dagelijks brood

In de commentaren hier en bij Mariet – oplettende lezers zal het niet ontgaan zijn – hebben we het de laatste weken uitgebreid over Roger Unger. Deze arts en wetenschapper (Dallas, University of Texas Southwestern Medical Center) is al sinds 1947 actief in de loopgraven van het diabetesonderzoek. Ik volg Unger vanaf ongeveer 2002, toen ik ontdekte dat hij niet insuline centraal plaatst in de etiologie van diabetes, maar glucagon (recente geniale full paper). Als iemand die niet overduidelijk kierewiet is iets zegt dat niet strookt met een conventioneel inzicht, moet je altijd goed luisteren. Tim Noakes is zo’n beetje de personificatie van deze les. Het was helaas pas na (drievoudige) lezing van Milind Watves geniale werk Doves, Diplomats and Diabetes en na (inmiddels zesvoudige) beluistering van de hierboven getoonde Rolf Luft lezing (met dank aan Mariet die hem vond) dat de implicaties van Ungers waarnemingen en conclusies in hun volle omvang tot mijn zeemeeuwenbrein doordrongen.

Die implicaties zijn dermate verstrekkend dat ik toch weer even uit mijn zogenaamde onderduikkelder kom voor een snelle post. Sommige dingen moet je gewoon delen. Op Foodlog heb ik een tijdje geleden wat pogingen gedaan om hier aandacht op te vestigen, maar alleen Peter Voshol toonde de belangstelling die je bij het loskomen van dit soort informatie verwacht.

Iedereen ‘weet’ dat diabetes mellitus (zowel type 1 als 2) primair het gevolg is van een absoluut of relatief gebrek aan insuline, waardoor glucose niet of niet in voldoende mate de cellen in kan, met als gevolg dat de glucose zich ophoopt in het bloed en dat de cellen niet genoeg energie krijgen. Heffen we het absolute insulinegebrek in type 1 op met injecties of een pomp, of verhogen we de insulinegevoeligheid van de cellen dan wel de output van de betacellen in type 2 met pillen, dan kan de glucose weer in de cellen en dat is dat. Dit is beesiklie het werkmodel waarop alle dokters hun behandeling van deze ziekten baseren.

Het model ontstond door de op zich geweldige waarneming van Banting en Best begin vorige eeuw dat injecties met pancreas-extract en later met het daaruit gewonnen insuline (insulinde betekent eiland, dit voor eventuele ongeletterden) honden die een pancreatectomie hadden ondergaan in leven en min of meer normoglycaemisch konden houden. In 1922 gaven B&B een terminaal zieke 4-jarige jongen met diabetes type 1 insuline-injecties, waarop zijn toestand snel verbeterde. In een paar weken tijd veranderde hij van een ketoacidotisch skelet op het randje van de dood in een engszins dik (clou!), maar gezien de omstandigheden redelijk gezond joch.

Nobelprijs. Nog geen 365 dagen later zaten ze in Stockholm. En terecht.

Maar dit heroïsche staaltje on the spot, niet door ethische commissies in de kiem gesmoord experimenteren en de bijna miraculeuze ‘genezing’ die er op volgde, draait zo’n beetje de complete medische wereld tot op de dag van vandaag een rad voor ogen. Unger weet dit al sinds het moment dat Prins Bernhard voor het eerst zonder adequaat voorbehoedmiddel buiten het echtelijk bed copuleerde (of misschien nog wel langer), maar ondanks een niet te weerleggen hoeveelheid bewijs staat hij al decennia lang te roepen in een woestijn van volslagen insulinocentrische collega’s.

To the point. Unger heeft aangetoond dat diabetische hyperglycaemie niet het gevolg is van een (relatief) gebrek aan insuline op perifeer niveau, maar van een te hoge concentratie glucagon. Alle typen diabetes, inclusief zeldzame varianten als lipodystrofische diabetes, worden gekenmerkt door glucagonspiegels die vele malen hoger zijn dan die in gezonde personen. Glucagons belangrijkste taak is de lever te signaleren dat die glucose de bloedbaan in moet kieperen.

Korte uitleg. In de eilandjes van Langerhans bevinden zich clustertjes van drie typen cellen: alfacellen, betacellen en deltacellen. Deze drie celtypen liggen exact tegenover elkaar. De alfacellen maken glucagon, de betacellen maken insuline en de deltacellen maken een boodschapperstof met de naam somatostatine (nu kun je vanavond aan de bar indruk maken, ook al ben je kaal of brildragend, geintje). Somatostatine laten we even voor wat het is, maar zal in de commentaren ongetwijfeld aan bod komen.

En nu komt het. Unger heeft aangetoond dat de enige rol van insuline in het handhaven van de glucosehomeostase bestaat uit het dempen van de activiteit van de alfacellen, ofwel uit het tijdens en na de maaltijd remmen van de glucagonproductie. Deze actie – het aan naastgelegen cellen vertellen dat ze moeten dimmen – heet een paracrien signaal. Als dit paracriene werk goed gaat, als de alfacellen luisteren en de glucagonproductie dus naar beneden gaat, blijft de bloedsuikerspiegel normaal. Altijd. Zelfs als er verder geen spat insuline in het bloed circuleert.

Laat dat even bezinken.

Unger heeft in tal van elegante modellen aangetoond dat de endocriene (dus perifere) actie van insuline niet nodig is voor een normale glucoseregulatie. Als je muizen berooft van hun betacellen, maken ze geen insuline meer aan. Ze ontwikkelen ernstige hyperglycaemie en alle verschijnselen van diabetes type 1. Maar als je vervolgens hun glucagonreceptoren blokkeert, verdwijnt de diabetes als sneeuw voor de zon. Terwijl ze nog altijd geen molecuul insuline produceren. Maak je hun glucagonreceptoren vervolgens weer functioneel, bam, de diabetes komt ogenblikkelijk terug. Dit impliceert dat perifere insulineresistentie (met name niet meer goed naar insuline luisterende spiercellen) op zich geen enkele invloed heeft op de glucosehomeostase. Alle lichaamscellen hebben ook zonder een insulinesignaal ruim voldoende capaciteit om glucose uit de circulatie op te nemen via niet insulineafhankelijke deurtjes. Het enige dat insuline op perifeer niveau doet, is nog een paar meer deurtjes openen. Die actie speelt slechts een zeer bescheiden rol in de bloedsuikerregulatie. Wat telt is de hoeveelheid glucagon die wordt gemaakt en daarmee de hoeveelheid glucose die de lever uitpompt.

Bij diabetes type 1 is er sprake van volledige afwezigheid van insuline als gevolg van door het immuunsysteem (of meer direct door tarwe en melk en heel soms door een virusinfectie) om zeep gebrachte betacellen. De alfacellen ontvangen dus geen enkel remmend signaal, scheiden ongeremd glucagon af en de lever pompt grote ladingen glucose in de circulatie. Ons antwoord bestaat al bijna honderd jaar lang uit het toedienen van exogene insuline, per injectie of met een pomp. Dit is levensreddend, maar het is ook een zeer ontoereikende therapie. Gezonde mensen maken heel kleine beetjes insuline aan. De kleine sliertjes insuline die hun betacellen uitspugen dempen onmiddellijk de glucagonproductie in de naastgelegen alfacellen en de bloedsuikerspiegel blijft binnen strikte grenzen. Slechts heel weinig insuline bereikt de rest van het lichaam, waar het vooral dingen doet die weinig met glucoseregulatie te maken hebben. Bij de spuitende diabeet ontstaat een heel andere situatie. De subcutaan toegediende injectie zorgt voor een fysiologisch idioot hoge insulineconcentratie in de periferie, terwijl het signaal in de eilandjes nog altijd veel te laag is om de glucagonproductie op normale wijze af te remmen, zoals bij gezonde personen gebeurt. De lever van een type 1 diabeet produceert dus bijna altijd te veel suiker en de arme patiënt kan die kraan niet dicht zetten. Het enige wat hij kan doen is zijn cellen met behulp van fysiologisch enorme hoeveelheden insuline overdreven veel glucose te laten opnemen. Na verloop van tijd zal al die insuline ook de alfacellen bereiken, waarna de glucagonproductie wel daalt, met potentieel fatale en in elk geval erg vervelende hypoglycaemie tot gevolg. Diabeten type 1 zijn gedwongen een spel te spelen dat ze niet kunnen winnen. De beste manier om de achtbaan enigszins onder controle te krijgen is een sterk koolhydraatbeperkt dieet, wat om onduidelijke reden niet standaard wordt aanbevolen. Unger en collega’s hebben bewezen dat dagelijkse injecties met leptine de glucosehomeostase bij mensen met type 1 zo goed als normaliseren – zelfs zonder een druppel insuline, want leptine is een superieure glucagon antagonist – maar om patenttechnische redenen wordt leptine niet op grote schaal geproduceerd.

Bij diabetes type 2 is er volgens Unger sprake van insulineresistente alfacellen. De betacellen kieperen aanvankelijk relatief enorme doses insuline naar buiten, maar de alfacellen zijn doof en blijven stug doorgaan met glucagon pompen. Oorzaak volgens Unger: lipotoxiciteit als gevolg van chronische hyperinsulinaemie als gevolg van een overdaad aan energie, vooral in de vorm van geconcentreerde koolhydraten. De suprafysiologische hoeveelheden insuline stoppen energieoverschotten weg als ectopisch vet in met name lever en pancreas, waarna ceramidevergiftiging de cellen in de eilandjes dysfunctioneel maakt. Knal je er spuiten exogene insuline tegenaan, dan versnel je deze cascade nog eens. Oplossing: eten volgens het Bierviltje of een tijdelijk hongerdieet (zie post over Roy Taylor), wat van de meeste mensen te veel gevraagd is. Dan toch echt liever dialyse of een onderbeenprothese.

Waarna het tijd is voor de tweede lezing, die van Maelan Fontes, pupil van Staffan Lindeberg. Ik heb hem in de commentaren afgelopen zomer al besproken als omfietspodcast, maar omdat hij prachtig aansluit op het werk van Unger plaats ik hem hier nogmaals prominent. Maelan hoorde van huisarts en onderzoeker Tommy Jönsson (Lund, zelfde gang) dat tarwe een paradoxale en langdurige postprandiale glucagonrespons oproept. Normaal gesproken wordt de glucagonproductie tijdens en na het eten aan banden gelegd, brood en andere tarwemeelproducten lijken het fysiologisch normale, dempende paracriene signaal op de alfacellen echter weg te nemen. Iets in tarwe is dus direct diabetogeen, volledig los van de vanuit evolutionair perspectief gigalomegantische concentratie compacte acellulaire koolhydraten die het spul meebrengt.

Brood maakt meer kapot dan je lief is. Het klinkt overdreven, maar de bewijslast wordt groter en groter.

Er zal nu op korte termijn nieuws komen over AHS NL 2015. Er waren wat hobbels, maar die zijn genomen.

Naschrift: Er bevinden zich ook glucagonproducerende cellen in de maag. Unger heeft dit ontdekt, nadat bleek dat honden na een volledige pancreatectomie (waarbij dus ook de alfacellen worden verwijderd) hyperglycaemisch worden. Hoe dat kon was lange tijd een mysterie. Maar ook na een pancreatectomie is er dus nog gewoon glucagon – en geen insuline.